本文报告了一例年轻成人复发性转移性琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者通过化疗联合免疫治疗方案达到病理完全缓解的病例。患者接受胃镜检查，发现胃大弯处存在巨大溃疡性肿瘤。组织学分析显示为低分化SDHB缺陷型GIST，PD-L1表达率达 100%，并存在RET基因融合。胃次全切除术后快速发生转移性复发，且对伊马替尼耐药。患者接受了 4 个周期顺铂、依托泊苷联合帕博利珠单抗治疗，随后采用帕博利珠单抗维持治疗，最终达到完全缓解。3 年后出现晚期复发，采用相同方案治疗后再次达到病理完全缓解。2 年后切除了一个孤立病灶股票配资在哪里可以，证实为复发性SDH缺陷型GIST。目前患者仍在接受帕博利珠单抗维持治疗，至今无复发。化疗联合免疫治疗在复发性转移性SDH缺陷型、PD-L1阳性GIST患者中的治疗作用值得进一步研究。

背 景

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道常见的恶性间叶源性肿瘤，大多数病例与KIT或PDGFRA基因突变相关。10% 的患者表现为SDH缺陷型GIST，这类肿瘤缺乏可识别的突变且治疗选择有限。迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICIs）在软组织肉瘤中的应用效果有限。本文报告 1 例对酪氨酸激酶抑制剂耐药的SDH缺陷型GIST年轻成人患者，其通过化疗联合免疫治疗方案达到完全缓解。

病 例

患者是一名有特应性皮炎和幽门螺杆菌相关慢性胃炎病史的年轻成人，20 岁出头时因反复发生需输血的缺铁性贫血就诊。胃镜检查显示胃大弯处存在一个巨大溃疡性肿瘤，导致出血。随后的CT扫描显示局部进展期病变，伴胃壁连续性中断。活检组织学分析发现一个表达细胞角蛋白7（CK7）的低分化肿瘤，已浸润胃壁。为控制出血，患者接受了胃次全切除术，术后证实低分化肿瘤浸润胃壁，未累及三级淋巴结构。基于CD34和DOG1表达确定该肿瘤为胃肠道间质瘤（GIST），但存在大范围去分化区域（这些区域缺乏上述标记物）。PD-L1表达率评估为100%，去分化区域有丝分裂指数较高（143/5 mm²）。二代测序（NGS）未检测到KIT或PDGFRA突变，但发现B亚基琥珀酸脱氢酶（SDHB）突变及RET基因融合。因患者因腹部不适行早期CT扫描发现可疑病灶，遂启动伊马替尼治疗。3 个月后，患者出现难治性肠梗阻、腹痛及全身状况恶化，影像学检查显示病情快速进展，伴腹膜转移、肝转移及肿瘤性腹水（图1）。

▲图1 CT扫描显示早期大规模复发

多学科医疗委员会认为，在此情况下不应将替莫唑胺作为姑息治疗使用，并基于该GIST以去分化为主的特征及复发早期且广泛的特点，提出采用二线治疗方案：每 3 周 1 次，共 4 个周期的化疗联合免疫治疗（顺铂 100 mg/m²、依托泊苷 100 mg/m²、帕博利珠单抗 200 mg）。首次化疗免疫联合治疗后，患者发生了由大肠杆菌和肺炎克雷伯菌尿路感染引发的败血症，需入住重症监护病房。经抗生素治疗后转归良好，治疗方案得以继续执行。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），该治疗使患者达到完全缓解，持续免疫治疗无中断，缓解状态维持了 3 年（图2）。

▲图2 化疗联合免疫治疗后的CT影像

三年后，当患者左结肠旁出现一个病灶时，3 个月后进行的随访CT扫描显示该病灶已进展（大小 46×35 mm），并新增了第二个病灶（大小 47×42 mm）。鉴于PET扫描显示这些病灶呈高代谢特征且进展迅速，多学科医疗委员会建议省略活检，优先选择重启化疗并继续使用帕博利珠单抗。患者再次接受了 3 个周期顺铂（100 mg/m²）、依托泊苷（100 mg/m²）联合帕博利珠单抗（200 mg）治疗，随后接受手术，解剖病理学评估显示完全缓解。在维持 2 年无病状态后，根据患者意愿，启动了帕博利珠单抗 400 mg每 6 周 1 次的维持治疗。该患者对免疫治疗耐受性良好，仅在用药后 2 天内出现轻度短暂乏力和恶心。2 年后，PET扫描检测到一个孤立的 16 mm胃旁高代谢病灶。该结节被切除后，证实为SDH缺陷型GIST复发。国家参考中心会诊建议继续静脉注射帕博利珠单抗 400 mg的免疫治疗，并密切进行影像学及临床监测（复发时RET融合基因可能被激活）。截至目前，患者无功能受限、无临床症状，影像学未见复发（图3）。

▲图3 患者治疗时间线和治疗期间相关数据

讨 论

伊马替尼治疗已显著改善了辅助治疗及转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者的预后。然而，10%的患者不存在KIT和PDGFRA基因突变，被归类为野生型或SDH缺陷型GIST。该组织学亚型主要影响年轻女性患者，肿瘤多累及胃部，且常以快速进展的转移性疾病为表现。SDH缺陷型GIST通常呈惰性，但由于其对酪氨酸激酶抑制剂的反应通常较差，因此在复发或手术切除不完全的情况下，治疗选择有限。本病例报告强调了转移性SDH缺陷型GIST的良好临床结局。对伊马替尼的原发耐药促使我们结合该组织学特征探索其他治疗可能。尽管化疗对GIST的总体疗效欠佳，但本文患者使用顺铂和依托泊苷的依据是该SDH缺陷型GIST的低分化特征。2 年后再次使用相同化疗方案的原因，同样与该GIST最初的低分化特征及复发疾病快速进展有关。

在此背景下考虑替莫唑胺与SDH缺陷型GIST的分子特征相关。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）通过启动子甲基化发生的表观遗传失活，与部分肿瘤中烷化剂的疗效相关。SDH缺陷型GIST通常表现出显著的DNA甲基化，支持针对这一小部分GIST亚群使用烷化剂，但目前临床证据少且效果有限。由于患者年龄较轻且预期疗效有限，这一作为姑息治疗提出的方案未被采用。2023 年REGISTRI试验拟评估瑞戈非尼在SDH缺陷型GIST转移性疾病一线治疗中的作用，并修订方案纳入既往接受过伊马替尼治疗的患者。15例患者接受瑞戈非尼治疗后显示出良好的疾病控制率，使其成为SDH缺陷型GIST复发或转移治疗的潜在一线选择。塞普替尼等抗RET药物已被批准用于治疗RET突变甲状腺癌及RET融合非小细胞肺癌。对于存在RET融合的SDH缺陷型GIST患者，可考虑同情用药，但需谨慎评估临床结局。本患者发生转移性复发时，上述两种方案尚未可用；若未来复发，可作为三线治疗选择。

对于该患者，帕博利珠单抗的启动及维持治疗基于体外观察结果及该SDH缺陷型GIST中PD-L1 100%的表达率。鉴于其显著且持久的缓解效果，治疗决策为持续免疫治疗直至出现无法手术的复发。GIST领域首次免疫治疗尝试可追溯至本世纪初，采用同步放化疗联合OK432（一种用于激活中性粒细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞的化脓链球菌制剂）治疗。自 2010 年代免疫检查点抑制剂（ICIs）问世并在多种肿瘤类型中发展以来，临床前及临床试验已聚焦于GIST与软组织肉瘤。强有力的体外研究依据支持ICIs用于GIST治疗：免疫细胞丰富的微环境（伴CD8+ T细胞激活）、抑制肿瘤细胞增殖及促进凋亡等特征提示，ICIs可能是这类患者的潜在有效方案。由于临床结果矛盾，目前难以明确ICIs在GIST中的实际价值。评估ICIs安全性及疗效的研究纳入了经多线治疗或转移性GIST患者，但由于该肿瘤亚型的罕见性，未特别针对SDH缺陷型GIST亚群进行分析。II期研究显示，这类患者对ICIs的耐受性可接受，因此ICIs可作为一种治疗选择，但尚无法作为标准治疗。根据PEMBROSARC II期试验，当肿瘤内存在三级淋巴结构且主要终点（6 个月无进展率）达标时，帕博利珠单抗联合低剂量环磷酰胺可作为包括GIST在内的软组织肉瘤的治疗选择。需注意的是，在此背景下，ICIs潜在应用的PD-L1表达阈值尚未确立。ALLIANCE A091401 II期研究显示，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗未观察到疗效。因无获益，研究提前终止入组。GIST通常为免疫浸润有限的“冷肿瘤”且异质性强，但该研究未明确样本中是否包含SDH缺陷型或野生型GIST。另一项II期研究也报道，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗难治性GIST的缓解率无统计学意义，野生型GIST亚组似乎未从该策略中优先获益。有研究报道1例40岁野生型GIST患者，接受纳武利尤单抗治疗 64 个周期期间肝转移灶总体缩小，71 个周期后病灶逐渐进展，患者耐受性良好。肿瘤微环境分析显示CD3+ T细胞浸润及PDL1表达水平较低，这对野生型GIST免疫治疗反应的预后因素提出了疑问。近期，1 例转移性SDH缺陷型GIST女性患者（既往对伊马替尼、舒尼替尼、曲美替尼/瑞波西利等多线治疗无应答）入组CA209-538试验，接受 4 剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）联合伊匹木单抗（1 mg/kg）诱导治疗，随后接受 2 年纳武利尤单抗维持治疗。随时间推移，患者达到了逐步显著的部分缓解。

目前，针对GIST患者的治疗探索涵盖多种策略，尤其聚焦于分子改变及通路靶向治疗，以及酪氨酸激酶抑制剂、小分子药物与免疫治疗的联合方案。据研究人员所知，本病例是复发转移性SDH缺陷型GIST患者通过化疗免疫联合治疗成功且获得长期缓解的首个报道病例。顺铂、依托泊苷联合帕博利珠单抗在此场景下的应用仍属试验性，理想情况下应仅在临床试验框架内考虑。因此，化疗免疫联合治疗在复发性转移性SDH缺陷型、PD-L1阳性GIST患者中的治疗作用值得进一步研究。

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参考文献：

Claessens A股票配资在哪里可以, Plaza JE, Blay JY. Case Report: Metastatic succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumor treated with chemotherapy and immune checkpoint inhibitor. Front Oncol. 2025 Mar 10;15:1549232. doi: 10.3389/fonc.2025.1549232. PMID: 40129918; PMCID: PMC11930817.

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